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吕蒙辖区与关羽的江陵毗邻，二人各守其土。吕蒙深知关羽善战，有对外扩张的野心，而且从地势上讲，又处在自己的上游，绝对不会长期相安无事。因此，积极备战，准备伺机收回荆州。
当初，鲁肃等认为曹操雄踞北方，战乱刚刚开始，孙刘应该互相依赖，互相帮助，同仇敌忾，不可因双方利害争夺影响大局。当时，吕蒙就持有不同见解，曾向孙权献陈密计，他说：“让征虏将军孙皎守南郡，潘璋驻守白帝城，蒋钦率领游动兵一万人，沿长江上下行动，随时可以应付敌人，吕蒙为国家前去占据襄阳，这样的话，曹操还有什么可忧？又有什么可依赖关羽的呢？而且关羽君臣，依仗他们自己的欺骗和手段和武力，经常反复，不能够把他们当做心腹。如今关羽所以不便向东出兵的原因，是因为至尊您的圣明，吕蒙等人还活着的缘故。现在不于我们正强壮时谋取他们，一旦我们死去，再想要用力，还能办得到吗？”孙权深纳其策，又对吕蒙说起攻取徐州的意图，吕蒙说：“如今曹操在黄河以北，安抚平定了幽州、冀州，没有空暇顾及东面，徐州境内防守的兵士所说力量微不足道，只要去进攻，自然可以攻克。然而徐州的地势，只通陆路，是骁勇骑兵驰骋的地方，至尊您今日得到徐州，十天内曹操就会来争夺，虽说用七八万人来坚守它，还是值得忧虑的。不如攻取关羽，占据全部长江流域，形势就会更加壮大。”孙权认为这建议更为切实可行。
及至吕蒙代替鲁肃为将，初到陆口，他便对关羽加倍殷勤，广施恩义，和关羽结下友好关系。
建安二十四年（219年）六月，刘备继取汉中后，派孟达、刘封攻占汉中郡东部的房陵、上庸等地，势力有所扩展。七月，孙权欲攻合肥，魏军大部调动淮南防备吴军。镇守荆州的关羽，抓住战机，留南郡（治今湖北荆州）太守麋芳守江陵，将军傅士仁守公安（今湖北公安西北），自率主力北攻荆襄（魏荆州治新野，今河南新野；襄阳郡治襄阳，今属湖北）。
曹操从汉中回长安，派于禁增援樊城。关羽水淹七军，俘于禁、斩庞德，一时威震华夏。
吕蒙上书说：“关羽攻打樊城而留下很多守兵，必定是害怕我袭击他后方的缘故。我时常生病，可以以治病为名，分一部分士兵和我一起回建业。关羽听说这个消息后，就会撤掉守兵，全部开赴襄阳。那时，我们的大军走水路，乘船昼逆流而上，乘他不备，袭取他的空虚所在，那么就可以夺得南郡，擒获关羽。”
上书后，吕蒙就声言病重，孙权则公开下达文书，召他回建业。关羽闻迅果然中计，逐渐把守备兵力调往樊城。
闰十月，吕蒙奉孙权之召返回建业，途经芜湖，帐下右部督陆逊前来拜见，对吕蒙说：“关羽和您的防区相邻，为什么远远离开，以后不会为此而担忧吗？”吕蒙说：“的确如你所说，可是我病得很重。”陆逊：“关羽自负骁勇，欺压他人，刚刚取得大功，骄傲自大，一心致力向北进攻，对我军未加怀疑，不听说您病重，必然更无防备，如果出其不意，就可以将他擒服。您见到主公，应该妥善筹划此事。”吕蒙大惊，但为不泄露军机，便说：“关羽素来勇猛善战，我们很难与他为敌，况且他已占据荆州，大施恩德和信义，再加上刚刚取得很大成功，胆略和气势更加旺盛，不易对付。”经此番交谈，吕蒙发现陆逊是可用之才。后吕蒙拜见孙权，孙权问谁可以替他在陆口指挥，吕蒙极力推荐陆逊，并说：“陆逊思虑深远，有能力担负重任，看他的气度，终究可以大用；而且他没有大名声，不是关羽所顾忌的人，没有人比他更合适了。如果行用他，应该要他在外隐藏锋芒，内里观察形势，寻找可乘之机，然后向敌人进攻，可以取得胜利。”孙权下令，由陆逊代替吕蒙。陆逊来到陆口，马上写信给关羽，表示自己对他的仰慕，开且表示绝不与关羽为敌。关羽愈发大意。
关羽新得人马数万，粮食匮乏。关羽在为解燃眉之急，竟擅自强占东吴贮藏在湘关的粮食。孙权得知此事，觉时机成熟，便派兵袭击关羽。孙权准备任命征虏将军孙皎和吕蒙为左、右两路军队的最高统帅，吕蒙说：“如果您认为征虏将军有才能，就应任用他为统帅；若认为我有才能，就应任用我。以前，周瑜和程普为左、右部督，率兵攻打江陵，虽然事情由周瑜作决定，然而程普伏恃自己是老将，而且二人都是统帅，于是双方不合睦，几乎败坏国家大事，这正是现在要引以为戒的。”孙权醒悟，向吕蒙道谢说：“以你为统帅，可以任命孙皎做你的后援。”
是年十一月，孙权任命吕蒙为大都督，率军隐蔽前出，进至寻阳（今湖北广济东北），把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭，一切都进行得十分隐蔽和诡密。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏，江陵城内空虚，陷入混乱。吕蒙先让原骑都尉虞翻写信诱降驻守公安（今湖北公安北）的蜀将傅士仁，又使傅士仁引吴军迫降守江陵的蜀南郡太守麋芳。麋芳献城出迎，吕蒙遂率大军进据江陵，从而，一举夺回蜀长期占据的荆州。而骄傲轻敌的关羽，对吕蒙的袭击行动竟一无所觉。将关羽部下的家属全部抓获，厚加抚慰，并下令军中，不得骚扰百姓，不得擅人民家有所索取。
当时吕蒙手下有一个汝南籍的军士，相传是吕蒙的堂弟，拿了民家一斗笠，来覆盖官府的铠甲。吕蒙认为，铠甲虽是公家器物，但擅取民家斗笠还是犯了军令。挥泪将他斩首。于是军中震栗，以致路不拾遗。
吕蒙还派人早晚慰问年长之人，关心他们的生活，补给不足。若有人生病，就送去医药，有人饥寒，就送去粮食和衣服。关羽府库中的财宝，吕蒙一毫不取，全部封存。
当时关羽已被徐晃击败，闻江陵失守，更是惊慌，急忙撤军而回。回军途中，数次派人与蒙吕蒙联络，吕蒙热情接待关羽派来的使者，带他到城中周游，让他到将士们家中去慰问，于是，有的人亲笔写信，说得到吕蒙厚待。使者回到关羽军中，将士们得知家中不但平安无事，而且所受到的优抚超过了平时，故军无斗志。
此时，孙权已先到达江陵，派陆逊攻占夷陵、秭归（今湖北秭归），切断关羽入川退路。关羽向驻扎上庸的蜀将刘封、孟达求援，被拒绝。关羽陷于进退失据，腹背受敌的困境，遂西走麦城（今湖北当阳东南）。是年十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围，西逃璋乡（当阳县东北），其部下皆降于孙权。孙权又派朱然、潘璋截断了他的道路，关羽父子最终为潘璋部司马马忠擒获，斩首，荆州遂平
江陵一战，吕蒙立功至巨，孙权任命他为南郡太守，封孱陵侯，赐钱一亿，黄金五百斤。吕蒙推辞再三，不肯接受金钱，孙权不许。封爵还未颁布，吕蒙疾病发作（后世人或猜测建安二十四年发生瘟疫，因史载吕蒙、甘宁、孙皎、蒋钦死于同年，或猜测是吕蒙年轻时在战场上吃苦受累导致积劳成疾）。孙权时在公安，就把吕蒙接来安置在内殿，千方百计诊治护理，并且下令，在国内招募医者，有能治好吕蒙病的人，赏赐千金。
孙权尽心为吕蒙治疗，每当医者给吕蒙针灸，孙权就为之难过。孙权想多看看吕蒙，又怕他太过劳碌，于是命人凿通墙壁暗中观看。如发现吕蒙吃下点东西，孙权就高兴，对手下人有说有笑；如发现吕蒙不进饮食，孙权就长吁短叹，夜不能寐。吕蒙病情略有好转，孙权就下达赦令，让群臣都来庆贺。后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命，又问吕蒙：“假如你不能再起来为我效力，谁可以代替你镇守江陵呢？”吕蒙回答说：“朱然胆略、守业都充足有余，我认为他可以代替我接受任命。”
吕蒙最终在孙权内殿中去世，死时四十二岁。孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。
吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权知后，愈益悲伤。
吕蒙死后，其子吕霸袭爵。并赐给他守家墓的人家三百户，免�