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有一天我要把你们都赶走。”传旨太监回去后把高拱的话告诉了冯保，冯保很气愤。高拱已看出冯保的擅权，就召集阁臣张居正、高仪商议除去冯保，张居正平时就与冯保很要好，又认为此时是除去高拱的好机会，就把内阁商议的事悄悄告诉了冯保，冯保去找两宫太后哭诉，两宫太后平日就知高拱跋扈，在内阁唯我独尊，又觉得首辅连个内监都不能容，哪里有宰相肚量？于是传旨召集群臣，下诏说大学士高拱揽政擅权，威福自专，命回原籍闲住，即刻起程，不许停留，就这样高拱被驱走了，不久高仪也死了，张居正也就做了内阁首辅。
张居正为了取得皇上信任，决定每十天的经宴由自己来主讲。明朝有个“经宴”的制度，“经”是由翰林学士或有学问的大臣给皇帝讲解经书，“宴”是讲经已毕皇帝赏参加的官员们一顿饭吃。张居正要用讲经来影响皇帝，树立自己的威信，经宴日是每月2日、12日、22日，讲经时高级官员都出席，只有皇帝一人坐着，其他的听众和讲官全部肃立，张居正每次除讲经外，还讲《贞观政要》，他要让小皇帝做一个象李世民那样开明皇帝，他也能推行自己的政治主张了。
张居正目的达到了，小皇帝对“经宴”很感兴趣，十天一讲不解渴，要张居正张先生（皇帝对张居正的尊称）“日讲”，甚至还要“午讲”，有时皇帝还跟张先生促膝谈心，一口一个张先生，十分恭敬亲热，张居正也不断用自己的政治主张影响小皇帝，小皇帝对张居正开始绝对信任，于是张居正有了施展抱负，进行变革的机会了。
张居正身为首辅，又得到了皇帝的绝对信任，因此大权在握，从万历初年起，一步一步地实行了他的改革。
政治上，以“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令为主”。中心是解决官僚争权夺势、玩忽职守的腐败之风。他认为当时朝野泄沓成风，政以贿成，民不聊生，主要原因是“吏治不清”。他以“课吏职”即加强官吏考核为手段，“斥诸不职”，“省冗官”，淘汰并惩治了一批官员。在执行上，他“信赏罚”，“持法严”，使赏罚有准，不姑息。在他执政期间，“百官惕息”，“一切不敢饰非”，朝廷号令，“虽万里外，朝下而夕奉行”，行政效力大大提高。如：黔国公沐朝弼屡次犯法，应当逮捕，但朝廷舆论认为此事很难办，张居正就改立沐朝弼的儿子袭爵，派飞马前去捆绑沐朝弼，沐朝弼没有反抗，被解到京师，张居正免他一死，将他幽禁在南京。再如，张居正因御史在外常常欺凌巡抚，决定压一压他们的气焰。只有他们有一件事稍不妥，马上加以责骂，又饬令他们的上司加以考查。又如，当时天下太平已经很久了，盗贼群起，甚至抢劫官府库房，地方政府常常隐瞒这类事情不上报，张居正下令如有隐匿不报者，即使循良的官吏也必撤职，地方官再不敢掩饰真情，抓到强盗，当即斩首处决，并追捕他们的家属，盗贼因此衰败。
军事上，用戚继光镇蓟门（今河北迁西县西北），李成梁镇辽东（今辽宁辽阳），又在东起山海关，西至居庸关的长城上加修“敌台”三千多座，加强北方的防备。并在边疆实行互市政策，互市使马匹大增，减少了太仆寺需的种马，就叫老百姓折价交银，使太仆寺积蓄金四百余万。互市又使边疆在政治经济上保持稳定、正常，如封俺答（北方蒙古首领）为顺义王，在大同、宣府、甘肃等地立茶马互市，保持贸易往来，俺答长久没有来犯边关。
经济上采取的主要措施有：
（一）清查土地。他认为“豪民有田不赋，贫民曲输为累，民穷逃亡，故额顿减”，是“国匮民穷”的根源。在1578年（万历六年），下令在全国进行土地的重新丈量，清查漏税的田产，到1580年（万历八年），统计全国查实征粮土地达七百零一万三千九百七十六顷，比弘治时期增加了近三百万顷。朝廷的赋税大大增加，所以说：“自正（正德）嘉（嘉靖）虚耗之后，至万历十年间，最称富庶。”
（二）改革赋税，实行“一条鞭法”。“一条鞭法”的主要内容是：（1）以州县为基础，将所有赋税包括正税、附加税、贡品以及中央和地方需要的各种经费和全部徭役统一编派，“并为一条”，总为一项收入。过去田赋有夏粮、秋粮之分，征收上又有种种名目，非常繁烦，现在统一征收，使国家容易掌握，百姓明白易知，防止官吏从中贪污。（2）关于徭役征派，过去有里甲、均徭、杂泛之分。里甲按户计征，不役者纳“门银”（户银）；均徭、杂泛按丁分派，应役方式又有力差（以身应服）、银差（纳银代役）之分。现在取消里甲之役，将应征的全部门银，同丁银合并一起。“丁银”的计算办法，是将力差的“工”（劳动）和“食”（服役期间全部生活费用）折算为银；如“银差”则按纳银数再加收少量“银耗”（碎银化铸银锭时的损耗），然后全部役银以“丁”和“地”或（田粮）两大类因素统一考虑编派征收，即所谓“量地计丁，丁粮毕输于官”。自此，户不再是役的一种根据，丁的负担也部分转到“地”或“粮”中。（3）赋、役之中，除国家必需的米麦丝绢仍交实物和丁银的一部分仍归人丁承担外，其余“皆计亩征银，折办于官”。（4）官府用役，一律“官为佥募”，雇人从役。过去由户丁承担的催税、解送田粮之差、伐薪、修路、搬运、厨役等一概免除。这一改革措施赋役折银征收，既是商品货币经济发展的结果，又必然促进商品经济的繁荣。
张居正的变革的目的是为了维护大明王朝的统治，但这一系列改革措施都符合当时的社会实际，促进了经济发展，他不愧为中国封建社会杰出的政治改革家。但他作为一个政治家，却缺少豁达的风度，他的改革又触动了一些官僚集团的利益，自己又不甚检点，给反对派留下了许多口实，在1582年（万历十年）他病逝以后，新法全部被推翻，自己也身败名裂。而导火线则是1577（万历五年）、张居正父亲死后“夺情”事件。
封建官员父母死了，必须离职回家守孝三年，（至少27个月），假如政务紧急，离开不得，那么皇上可以“强迫”他留在位上，不回去尽孝子之情，算“夺情”。这一办法只能在极特殊情况下偶然一用。此时十五岁的皇帝离不开张先生，张居正也觉得变革正在展开，如离开，恐中间有变，户部侍郎李幼孜想讨好张居正，就首先上疏提出丧期内张居正不去职，以丧服办公，两宫太后也不愿张先生离职，于是张居正决定遵旨“夺情”了，但当时就有许多人认为这样做不可以，这些人都遭到了廷杖、贬斥甚至流放等。
第二年，张居正的父亲死去一周年，张居正请假，回原籍安葬父亲，皇帝给了他三个月假。张居正带随从和护卫还乡，一路上地方大员郊迎郊送，还送上许多赆仪和奠金。而江陵城为张居正的父亲葬礼，倾城出动，葬礼空前的盛大。张居正安葬完父亲回京，司礼太监何进代表皇帝揩百官在郊外迎接，两宫太后也各派太监李琦、李用来宣谕慰问，恩宠甚佳。但神宗自即位以来，由冯保照料他的生活，关怀备至，稍不听话，马上去报告慈圣太后，慈圣对皇帝训导很严，每每说：“要是张先生知道了，怎么办？”神宗皇帝很怕张先生，渐渐长大了，心里有一种压抑感，开始讨厌张先生了。张居正自从父丧后，更加偏激，骄纵，对官员升贬，大多凭个人好恶。周围办事的人多接受贿赂，居正的三个儿子都考中了进士，家奴游七捐钱买官，置身士大夫行列，人们对张居正越来越不满了。
1582年（万历十年）张居正病逝。反对他的人开始反攻了。反对派把矛头对准了张居正的“一条鞭法”，神宗皇帝此时已是二十多岁的小伙子了，他要自己“乾纲独断”，于是下令取消“一条鞭法”。其实已把矛头指向了张居正。反对派们更加活跃了，被冯保、张居正排挤走的前任首辅高拱也送来了《病榻遗言》，为自己申冤，辽王妃王氏也上来奏疏，说张居正诬陷辽王，霸占王府（张居正在老家江陵城住的是获罪辽王的王府），神宗终于给张居正加上了诬蔑亲藩，箝制言官，蔽塞朕聪……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠”等罪，下诏抄了张居正家，并把其子弟全发配到“烟瘴地面”。
在朝野一片诋毁声中，只有学者李贽替张居正说了公道话，称颂张居正是“宰相文杰”。到�